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Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a Mary Jane Watson, su gran amor, y decidió seguir asumiendo sus responsabilidades como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra el don y la maldición de sus poderes equilibrando sus dos identidades: el escurridizo superhéroe Spider-Man y el estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock".